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Autores:
Dr. Noel Taboada Lugo (*)
Dr. Roberto Lardoeyt Ferrer (**)
Lic. Katia Quintero Escobar.(***)
Lic. Yuselis Torres Sánchez. (****)
(*) Especialista de primer grado en Medicina General Integral.
Especialista de primer grado en Genética Clínica.
Departamento provincial de Genética. Villa Clara.
E-mail: taboada@capiro.vcl.sld.cu
(**) Especialista de primer grado en Genética Clínica.
Centro Nacional de Genética Médica. Ciudad de la Habana.
E-mail: lardgen@infomed.sld.cu
(***) Licenciada en Defectología.
(****) Licenciada en Enfermería.
Departamento provincial de Genética.
Hospital Gineco-Obstétrico "Mariana Grajales".
Avenida 26 de Julio y C.Aguiar. Reparto Escambray.
Santa Clara. Villa Clara.
Teléfono: 272012 (3052)
Los medicamentos constituyen la tecnología médica más utilizada en el mundo contemporáneo. Hoy en día se han identificado muchos con efectos teratogénicos.
Son dos las situaciones a las que se enfrenta el médico de la familia u otro personal facultativo que asiste a embarazadas: aquellas con una enfermedad crónica a la que debe prescribirse un medicamento con potencialidades teratogénicas conocidas o no y otras que los consumieron o los requieren para aliviar síntomas o trastornos agudos asociados o provocados por el embarazo.
Dada la relativa frecuencia con que pueden presentarse estas situaciones se relacionaron las categorías de riesgo teratogénico de algunos medicamentos y se propuso además una estrategia de asesoramiento genético prenatal para el manejo de gestantes que requieran o hayan ingerido fármacos con determinado riesgo teratogénico o no, lo que resulta una útil herramienta en manos de los médicos de familia para la prevención de defectos congénitos inducidos por medicamentos.
Descriptores: Complicaciones del embarazo; prescripción de medicamentos; anomalías inducidas por drogas / prevención & control; médicos de familia.
"Primun non nocere." Primero no hacer daño, ha sido, es y continuará siendo uno de los principios éticos más importantes que dan satisfacción al ejercicio de la profesión médica. No obstante resulta paradójico que los cada vez más crecientes avances en el desarrollo científico técnico puedan comprometer al profesional de la salud a alejarse de esta máxima.
Los medicamentos constituyen la tecnología médica más utilizada en el mundo contemporáneo. Estos han salvado vidas y prevenido enfermedades, fundamentalmente desde la segunda mitad del siglo XX, pero su amplia utilización desde entonces los está convirtiendo en un problema de salud pública,(1) sobre todo de su uso durante la gestación.
Lo ideal sería no tener que utilizar ningún tipo de fármacos durante el embarazo. Sin embargo esto es prácticamente imposible por cuanto la gestación es un evento productor de síntomas y los medicamentos son necesarios para mantener la salud de la madre o para ejercer efectos favorables sobre el desarrollo del feto, por lo que la gravidez es una causa potencial de incremento en el uso de medicamentos, siendo el feto sumergido en un mar de drogas. (2)
Los avances terapéuticos y farmacológicos exigen de los profesionales de la salud un conocimiento claro y preciso de los distintos aspectos de los medicamentos, tales como su farmacodinámica, farmacocinética, sus posible efectos teratogénicos, etc, dificultado extraordinariamente por el gran número de ellos que se encuentran comercializados; todo esto hace que toda información que sobre estos se brinde a los profesionales de la salud puede desempeñar un papel fundamental en la calidad de su actuación profesional. (3)
Hoy en día se han identificado muchos medicamentos con efectos teratogénicos, por lo que antes de autorizar la administración de cualquier nuevo fármaco a mujeres embarazadas se realizan pruebas exhaustivas. Sin embargo, a pesar de los numerosos estudios realizados, todavía persiste la controversia sobre el uso de ciertos medicamentos durante el embarazo.(4)
Son dos las situaciones a las que se enfrenta el médico de familia u otro personal facultativo que asiste a las embarazadas:
1- Gestante con padecimiento de una enfermedad crónica a la que debe prescribirse un medicamento con potencialidades teratogénicas o no.
2- Gestante que consumió medicamentos con prescripción facultativa o no; o que los consumirá para aliviar síntomas o trastornos agudos asociados o provocados por el embarazo.
Esto nos conlleva a plantearnos tres interrogantes fundamentales:
1- ¿Qué hacer en estos casos?
2- ¿Tenemos pleno dominio del riesgo teratogénico que presentan esos medicamentos sobre el embrión y/o el feto?
3- ¿Qué asesoramiento genético podríamos ofrecer a la embarazada en el nivel primario de salud?, aún antes de su valoración por el Máster en Asesoramiento Genético del municipio o del especialista en Genética Clínica, de ser necesario.
Dada la relativa frecuencia con que el personal de la atención primaria de salud puede enfrentarse a estas situaciones se propuso relacionar las categorías de riesgo teratogénico de algunos medicamentos de uso común, y proponer una estrategia de asesoramiento genético prenatal para el manejo de gestantes que hayan ingerido o requieran prescripción de fármacos con determinado riesgo teratogénico.
Para adentrarnos en el mundo de la Teratología (Térato, del griego: monstruo), rama de la ciencias médicas que estudia la contribución de los factores ambientales al crecimiento y desarrollo prenatal anormal, (4) es necesario dominar algunos términos genéticos de fácil comprensión para todo profesional de la salud.
Uno de los conceptos básicos lo constituyen los llamados Defectos Congénitos , estados patológicos determinados por factores genéticos y/o ambientales que operan previo al nacimiento (ya sea antes, durante o después de la concepción) cuyas manifestaciones clínicas pueden afectar a un órgano, parte de él o zonas más extensas del organismo estructural o funcionalmente, y que pueden expresarse o no al nacimiento.
Por lo tanto se puede considerar como defecto congénito la acondroplasia, el síndrome Down e incluso enfermedades crónicas no transmisibles como la diabetes mellitus o la hipertensión arterial.
Como se expuso en el concepto anterior, los defectos congénitos pueden resultar en alteraciones morfológicas y/o funcionales. Cuando existe una anomalía en la morfogénesis de un órgano, parte de él o zonas más extensas del organismo, que resulta de un trastorno intrínseco y/o extrínseco del desarrollo, estamos en presencia de una Malformación Congénita.
Como factores extrínsecos que por sí solos y/o actuando sobre un terreno genéticamente predispuesto son capaces de producir defectos congénitos, interfiriendo con el desarrollo normal del embrión y el feto, se encuentran los Teratógenos. (5)
Los teratógenos pueden ser Endógenos (por exposición directa del embrión a trastornos endocrino-metabólicos u otras enfermedades maternas) o Exógenos (agentes a los que se expuso la madre durante la gestación). Ellos pueden actuar a través de un número limitado de mecanismos patogénicos, como la interferencia en el proceso de diferenciación celular, alteración del crecimiento tisular y la muerte celular. (6)
La variabilidad de la expresión del potencial teratogénico va a depender, entre otros factores, del momento del desarrollo en que ocurra la actuación de la noxa patógena, este es el fundamento de la conocida clasificación etiocronológica de Warkany, donde se relacionan las diferentes alteraciones resultantes con el momento cronológico del insulto prenatal, y establece varios subgrupos:
a) Gametopatías: Cuando la lesión afecta los gametos, sea con alteraciones de los genes (5710 señaladas como ciertas o posibles en la 11na edición del catálogo de Mckusick) o las aberraciones cromosómicas, sean autosómicas o gonosómicas, numéricas o estructurales.
b) Blastopatías: Cuadros patológicos aparecidos en los primeros 18-21 días del desarrollo, definido por la constitución de las tres hojas blastodérmicas, donde existe gran sensibilidad a los teratógenos y donde el producto de la concepción responde con la ley del "todo o nada", por lo que son frecuentes los abortos, gemelos siameses y grandes cuadros polimalformativos.
c) Cigopatías: Cuando el insulto afecta el huevo o cigoto, resultando en abortos espontáneos del producto de la concepción.
d) Embriopatía: Lesiones producidas en la fase embrionaria, donde se originan las malformaciones congénitas, se extiende desde la 4ta a la 8va e incluso 12ma semana de desarrollo. Es en este período donde ocurre la mayor parte de las embriopatías por agentes teratógenos, dado que es un momento de organogénesis muy activa, resultando en malformaciones estructurales mayores con fenómenos de degeneración y regeneración, así como inhibición del curso normal del desarrollo.
e) Fetopatías: Anomalías que aparecen en el periodo fetal, momento cronológico que se caracteriza por el crecimiento de los órganos previamente formados y por la disminución a la susceptibilidad a los agentes teratógenos, aunque debe destacarse que la diferenciación de algunos órganos, tales como el cerebelo, corteza cerebral y ciertas estructuras urogenitales continúan, por lo que estas son muy susceptibles a la acción de dichos agentes hasta muy avanzada la gestación. Estas anomalías pueden traducirse en dismorfias o malformaciones menores.
Clasificación según categorías de riesgo de algunos medicamentos de uso común
(clic sobre la imagen para abrir en nueva ventana)
En muchos casos no resulta fácil establecer una neta diferencia entre embriopatía y fetopatía, por cuanto la noxa patógena puede persistir en su actuación durante ambos períodos por lo que es más conveniente hablar de embriofetopatías. (4-9)
Riesgo de potencialidad teratogénica de los medicamentos
Han sido propuestas varias clasificaciones para categorizar la potencialidad de riesgo de un medicamento de producir defectos congénitos.
El sistema suizo fue el primero en aparecer en 1978 y clasifican las drogas en 4 categorías de riesgo.
En 1979 la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos introduce un sistema de clasificación que utiliza 5 categorías de letras (de la A a la D, y la X). En la actualidad existen servicios informatizados sobre teratógenos que pueden ser consultados "on line": Como son el: REPROTOX, TERXS, REPRORISK y en nuestro país el sitio del Centro de Referencia para el diagnóstico de malformaciones congénitas. (10 -15)
Para la estimación de riesgo teratogénico de un medicamento se propone clasificarlo de forma cualitativa en Bajo, Mediano y Alto riesgo, utilizando para ello la clasificación de drogas por categorías farmacológicas propuestas por la FDA.
Bajo Riesgo: Medicamentos de las categorías A y B.
Riesgo Moderado: Medicamentos con categoría C.
Alto Riesgo: Medicamentos de las categorías D y X.
Estrategia de asesoramiento genético prenatal por exposición a medicamentos
El asesoramiento genético prenatal por exposición a productos farmacéuticos puede ser solicitado al médico de la familia por dos situaciones principales:
1- Por la necesidad de utilizar determinados medicamentos durante el embarazo y el temor al daño que este pudiera ocasionar al producto de la concepción.
2- Por haberse utilizado un fármaco que pudiera relacionarse con efectos adversos sobre el embrión o el feto y el temor al daño que este pudo haber ocasionado.
Se propone la siguiente estrategia de Asesoramiento genético:
Situación # 1:
En caso de medicamentos con Bajo riesgo (grupos A y B):
1- Iniciar o continuar la terapia.
2- Seguimiento de la gestante por su área de salud.
3- Indicar ultrasonido de pilotaje estipulado.
En caso de medicamentos con Moderado o Alto riesgo de teratogenicidad (de los grupos C y D, pues en los medicamentos de categoría X los riesgos son superiores al beneficio por lo que no deben ser utilizados en el embarazo):
1- Hacer una valoración del Riesgo/Beneficio con relación a las ventajas que aporta la terapia y a los riesgos que implica su uso.
2- Valorar posible sustitución de fármaco, en coordinación con el especialista que hizo la prescripción.
Si se decide iniciar la terapia, la conducta será similar a la Situación # 2:
1- Continuar la gestación y asumir el riesgo, o posibilidad de interrupción temprana del embarazo.
2- Seguimiento estrecho de la gestante en la consulta de Alto riesgo Genético.
3- Valoración de la embarazada por Máster en asesoramiento genético del municipio de residencia o especialista en Genética Clínica.
4- Diagnóstico prenatal en los casos pertinentes (ultrasonido genético de segundo nivel, ecocardiograma fetal, etc) según criterio de estos profesionales.
5- Posibilidad de ofrecer interrupción tardía de la gestación en caso de confirmarse determinadas malformaciones congénitas en el diagnóstico prenatal, según asesoramiento genético brindado por estos especialistas.
Etapas del asesoramiento genético
I- Establecimiento del Diagnóstico (Obtención de la información):
1- Tipo de enfermedad en caso de gestante con padecimiento crónico y/o tipo de
medicamento usado o a proscribir.
2- Precisar si se trata de una terapia única o multifármacos.
3- Dosis: En casos de medicamentos con diferentes presentaciones, revisar la
misma para calcular la dosis real consumida o indicada.
4- Tiempo de exposición: Detallar por cuánto tiempo se pretende usar el (los)
fármaco(s) o por cuánto tiempo fue consumido.
5- Relación del medicamento con la concepción: Particularizar en qué momento de la gestación se consumió o se pretende hacer uso del mismo.
6- Vía de administración del medicamento.
7- Precisar la presencia de afecciones o estados maternos que pueden influir en el metabolismo de la droga: afección renal, hepática, trastornos nutricionales, etc.
II- Comunicación de la Información, Soporte o Basamento:
A) Acerca de la estimación del riesgo:
1- El cálculo de riesgo por consumo de medicamentos se hace de forma empírica, basado en datos observados.
2- En caso de medicamentos con varios componentes farmacológicos, o uso de multifármacos, el estimado de riesgo debe ofrecerse basado en el fármaco del cual se haya descrito mayor cantidad o severidad de efectos adversos.
3- Para facilitar el estimado de riesgo podemos auxiliarnos de la clasificación de Riesgos Potenciales para medicamentos, propuestos por la FDA (ver tabla) y estimando luego el riesgo en forma cualitativa como se propuso.
4- Este debe ser complementado con la información obtenida referido a:
- Dosis, tiempo de exposición y vía de administración.
- Relación consumo - periodo de la gestación.
- Dosificación del fármaco en sangre en los casos que proceda.
- Revisión de la literatura al respecto.
Posteriormente se le explicará al (los) consultante(s) la conclusión a la que se arribó, dando un estimado de la ecisión n ad de riesgo del medicamento en ecisión.
· Si el riesgo es Bajo: Se orientará iniciar o continuar la terapia.
· Si el riesgo es Incrementado (Moderado o Alto): Se informa lo referente al riesgo para valorar inicio o
escisión n de la medicación, escisión por servicios de genética, disponibilidad o no de diagnóstico
escisión y posible escisión de interrupción temprana de la gestación.
B) Acerca de la discusión de opciones:
Para algunos padres la idea de un diagnóstico prenatal con la posibilidad de una interrupción temprana del embarazo es inaceptable, mientras que otros contemplan esta opción como el único medio de asegurarse de que sus hijos nazcan sanos, por lo que un aspecto importante que debe incluir todo asesoramiento genético es una estrecha comunicación entre el profesional y las personas que buscan información, de tal manera que permita a estos tomar una decisión basada en una plena información y libre de todo tipo de presión o estrés.
III- Apoyo:
Cualquier persona que incursione en el campo del asesoramiento genético necesita recordar que la presentación de una información desalentadora no debe realizarse de forma aislada. Los asesores genéticos necesitan tener en cuenta los complejos factores psicológicos y emocionales que influyen en el diálogo.
Se cometería un grave error si simplemente se aporta información desalentadora sin ofrecer la oportunidad de una discusión posterior y apoyo emocional a los miembros de la pareja, tratando de disminuir la ansiedad que se genera en esta. (16)
IV- Seguimiento y contacto a largo plazo:
Este seguimiento es especialmente valioso para aquellas embarazadas en que se inicia o continúa la terapia con medicamentos con determinado riesgo, pues el beneficio para la salud materna supere el riesgo embrionario o fetal, pero éste no deja de estar presente.
No menos importante para el médico de familia resulta el seguimiento y apoyo a aquellas parejas que optaron por la interrupción del embarazo en cualesquiera de sus periodos.
1- Resulta de extraordinaria importancia que el médico de la familia, como prescriptor directo, conozca las categorías de riesgo teratogénico de los medicamentos que las gestantes utilicen durante el embarazo.
2- La estrategia de Asesoramiento Genético Prenatal propuesta para el manejo de gestantes que necesitan prescripción o hayan ingerido fármacos con determinado riesgo teratogénico, constituye una útil herramienta en manos de los médicos de familia para la prevención de los defectos congénitos en el nivel primario de salud.
1. Formulario Nacional de medicamentos. URL disponible en: http://www.infomed.sld.cu/servicios/medicamentos/ site updated 2003.
2. García JC, Vergel G, Zapata A. Embarazo y medicamentos en un área de salud. Rev Cubana Med Gen Integr 1999; 15(3): 227-31
3. Vademecum Inernacional. URL disponible en: http://vademecum.medicom.es Updated 2003.
4. Aase Jm. Diagnostic dismorphology.3rd edition.USA:Plenum;1990.
5. Mueller RF, Young ID. Genética y anomalías congénitas. En: Emery´s genética médica. 10ma edición. España: Marbán Libros;2001.p.223-34.
6. Cruz M, Bosch J. Aspectos básicos. En: Atlas de síndromes pediátricos.1ra edición.Barcelona:Espaxs;1998.p.15-30.
7. Desarrollo fetal. URL disponible en: http://www.pcs.adam.com/ency/article/002398.htm Site updated: 2001.
8. On-line mendelian inheritance in man,OMIN. URL disponible en: http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/omin/ updated 2004.
9. Siameses en la historia. URL disponible en: http://www.diariomedico.com/edicion/noticia/0.2458,367678,00.html. Site updated 2001.
10. Golgus MS. Teratology for the obstetrician:current status.Obst Gynecol 1980;55:269-76.
11. Brigg G, Freeman RK,Yaffe SA. A reference guide to fetal and neonatal risk.Drug in pregnancy and alactation.5th edition.Baltimore:William &Wilkin;1998.
12. Reproductive effects of chemical, physical and biologic agents. REPROTOX.URL disponible en: http://www.reprotox.org Updated 2003.
13. TERXS. URL disponible en: http://www.annuariemondial.com Updated 2000.
14. Reproductive Risk information. URL disponible en: http://www.micromedex.com/products/reprorisk. Updated 2001.
15. Centro de referencia para el diagnóstico de malformaciones congénitas. URL disponible en: http://www.dxprenatal.sld.cu/reviews.php uptaded: 2003.
16. Mueller RF, Young ID. Asesoramiento genético. En: Emery´s genética médica. 10ma edición. España: Marbán Libros;2001.p.236-43.
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